KISUNLA (donanémab) - Maladie d’Alzheimer

L'essentiel

Avis défavorable au remboursement dans l’indication suivante : « Le donanémab est indiqué dans le traitement des patients adultes ayant un diagnostic clinique de troubles neurocognitifs mineurs et de troubles neurocognitifs majeurs à un stade léger dus à la maladie d’Alzheimer (maladie d’Alzheimer à un stade symptomatique précoce), hétérozygotes ou non-porteurs de l’allèle ε4 du gène de l’apolipoprotéine E (ApoE ε4) avec une pathologie amyloïde confirmée (voir rubrique 4.4 du RCP). »

Quelle place dans la stratégie thérapeutique ?

Compte-tenu :

• de la démonstration de la supériorité du donanémab par rapport au placebo au cours d’analyses post-hoc exploratoires dans la population AMM concernée dans une étude de phase III, randomisée en double-aveugle avec une quantité d’effet modeste considérée comme non cliniquement pertinente :
  • sur le critère de jugement principal de variation sur le score combiné cognitif et fonctionnel iADRS à 76 semaines (critère de jugement principal développé par l’industriel dont le recul réglementaire est limité selon l’EPAR et non utilisé en pratique clinique) : différence moyenne ajustée entre les deux groupes de 2,92 (IC95% = [1,5 ; 4,3] ; p < 0,001) dans la population mITT globale ayant un niveau de protéine tau intermédiaire (faible-modéré) et élevé (prévue au protocole) ; des résultats de même ordre ont été suggérés dans la sous-population retenue pour l’AMM excluant les patients ApoE4 porteurs homozygotes (analyse exploratoire post-hoc) ;
  • sur les critères de jugement secondaires cliniques hiérarchisés, et notamment l’échelle cognitive et fonctionnelle CDR-SB (critère d’évaluation établi), évalués à 76 semaines avec des résultats de même ordre ;

mais prenant en compte :

• les limites méthodologiques associées à cette étude (hypothèses statistiques formulées, modification du critère de jugement principal, pourcentage important de données manquantes, biais de sélection, hétérogénéité de la population, incertitudes sur la transposabilité des données) ;
• les données comparatives robustes d’efficacité limitées à 76 semaines et par conséquent les incertitudes sur l’efficacité à long terme ;
• l’absence de démonstration formelle d’une corrélation entre les effets pharmacodynamiques du donanémab en termes de réduction de la charge amyloïde (TEP) et l’évolution clinique cognitive et fonctionnelle avec une dissociation importante entre les effets observés sur les échelles fonctionnelles et/ou cognitives et l’effet observé sur les dépôts amyloïdes ;
• l’absence de démonstration d’un effet du donanémab sur la modification du cours de la maladie ;
• le profil de tolérance du donanémab et ses risques importants identifiés associés (ARIA-E de type œdème cérébral vasogénique, ARIA-H de type microhémorragie cérébrale et sidérose superficielle, hémorragie intracérébrale > 1 cm de diamètre) imposant des mesures de précautions strictes ;
• la modification radicale du parcours de soins et de l’organisation des soins associée à ces mesures de précautions, avec une mise en œuvre fortement contraignante et dont la faisabilité est problématique dans l’organisation sanitaire actuelle (qu’il s’agisse de la réalisation de l’enquête génétique et génotypage, avec ses corollaires éthiques pour les malades et leurs ascendants, ou de la réalisation fréquente d’IRM prévue dans le plan de gestion de risques (PGR) pour la gestion des ARIA) ;
• l’absence de donnée robuste sur la qualité de vie dans une maladie chronique d’évolution progressive, qui engage à terme le pronostic fonctionnel des patients et dont les répercussions familiales et sociales sont considérables ;
• et malgré un besoin médical insuffisamment couvert dans cette maladie ;

KISUNLA (donanémab) n’a pas sa place dans la stratégie thérapeutique.